داروهای ضدویروسی HIV چگونه در بدن عمل می نمایند و چرا مصرفشان حیاتی اند؟
به گزارش بالیو، در اتاقی آرام، بیمار قرصی کوچک را هر روز در ساعت مشخصی می بلعد. از بیرون چیزی جز یک عادت ساده دیده نمی گردد، اما در درون بدنش نبردی دائمی در جریان است. در آن سوی میکروسکوپ، ویروس HIV کوشش می نماید سلول های ایمنی را مغلوب کند، مادهٔ ژنتیکی خود را در ژنوم انسان بنویسد و ارتشی از نسخه های تازه بسازد. داروهای ضدویروسی (Antiretroviral Drugs) این حلقه را در چندین نقطه قطع می نمایند و اجازه نمی دهند چرخهٔ تکثیر کامل گردد.
هر قرص در واقع ترکیبی از چند سلاح بیوشیمیایی است که هرکدام به یک مرحله از زندگی ویروس حمله می نمایند؛ یکی مانع ورود ویروس به سلول می شود، دیگری آنزیم ترنس کریپتاز معکوس (Reverse Transcriptase) را فلج می نماید، داروی دیگر مانع عملکرد پروتئاز (Protease) می شود تا ویروس نتواند اجزای خود را ببرد و سرهم کند.
هدف نهایی داروها غیرفعال کردن ویروس است، نه نابودی کامل آن. ویروس HIV زیرکانه بخشی از مادهٔ ژنتیکی خود را درون DNA سلول های انسان پنهان می نماید و در حالتی نهفته باقی می ماند. داروها فقط زمانی کار می نمایند که ویروس فعال و در حال تکثیر است، از همین رو درمان باید مداوم و دقیق باشد.
در این نوشته خواهیم دید که این داروها چگونه بدن را به میدان جنگی کنترل شده تبدیل می نمایند، چرا باید ترکیبی مصرف شوند و چگونه با گذر زمان، مقاومت دارویی (Drug Resistance) پدید می آید. فهمیدن عملکرد آن ها به ما یاری می نماید درک کنیم که چرا یک قرص کوچک می تواند سال ها زندگی سالم را ممکن سازد.
1. ورود ویروس به سلول و سد نخست درمان
نخستین هدف داروهای ضدویروسی، جلوگیری از ورود ویروس به سلول است. HIV برای ورود از دو گیرنده روی سطح سلول های ایمنی استفاده می نماید: گیرندهٔ CD4 و یکی از همیارهایش یعنی CCR5 یا CXCR4. ویروس ابتدا به CD4 می چسبد، سپس با استفاده از یکی از این گیرنده های یاریی غشای خود را با غشای سلول ادغام می نماید.
داروهای مهارنمایندهٔ ورود (Entry Inhibitors) مانند ماراویروک (Maraviroc) به گیرندهٔ CCR5 متصل می شوند و مانع از آن می شوند که ویروس جای خالی برای اتصال بیابد. گروه دیگری از داروها به نام مهارنماینده های همجوشی (Fusion Inhibitors) مثل انفوویرتاید (Enfuvirtide) مانع از ترکیب غشای ویروس و سلول می شوند، درست مثل سدی که جلوی درِ ورودی قرار گرفته باشد.
این داروها مرحله ای حیاتی را هدف می گیرند، زیرا اگر ویروس نتواند وارد سلول شود، هیچ گاه فرصت تکثیر نخواهد یافت. با این حال، از آنجا که HIV می تواند نوع گیرندهٔ مورد استفاده را تغییر دهد (از CCR5 به CXCR4)، این داروها معمولاً همراه با سایر داروها تجویز می شوند تا فرار ویروس غیرممکن شود.
2. مهار ترنس کریپتاز معکوس؛ قلب شیمیایی درمان
پس از ورود به سلول، HIV باید RNA خود را به DNA تبدیل کند تا بتواند در ژنوم انسان جا خوش کند. این کار را آنزیمی به نام ترنس کریپتاز معکوس انجام می دهد. داروهای مهارنمایندهٔ این آنزیم به دو دسته تقسیم می شوند: مهارنماینده های نوکلئوزیدی (NRTIs) و مهارنماینده های غیرنوکلئوزیدی (NNRTIs).
NRTIها مثل آجرهای جعلی در زنجیرهٔ DNA قرار می گیرند و ادامهٔ ساخت آن را متوقف می نمایند. داروهایی مانند تنوفوویر (Tenofovir) و امتریسیتابین (Emtricitabine) نمونه های رایج این گروه اند. در مقابل، NNRTIها مانند افاویرنز (Efavirenz) مستقیماً به آنزیم می چسبند و شکل سه بعدی آن را مختل می نمایند تا دیگر نتواند RNA را به DNA تبدیل کند.
ترنس کریپتاز معکوس از نظر ژنتیکی بسیار خطاکار است و اشتباهات زیادی در کپی برداری انجام می دهد. همین ویژگی باعث جهش های متعدد و مقاومت دارویی می شود. به همین علت درمان ها ترکیبی طراحی شده اند تا اگر ویروس از یک دارو گریخت، داروی دیگر در مرحلهٔ بعدی جلویش را بگیرد.
3. ادغام DNA ویروسی و مهار آن در هستهٔ سلول
زمانی که DNA ویروسی ساخته شد، باید درون هستهٔ سلول میزبان جای بگیرد تا بخشی از ژنوم انسان شود. این کار به وسیلهٔ آنزیمی به نام اینتگراز (Integrase) انجام می شود. مهارنماینده های این آنزیم مانند دولوتگراویر (Dolutegravir) و رالتگراویر (Raltegravir) مانع از اتصال DNA ویروسی به DNA انسان می شوند.
اهمیت این مرحله در آن است که اگر ویروس نتواند در ژنوم سلول ادغام شود، نمی تواند برای همیشه در بدن باقی بماند. داروهای اینتگراز در دههٔ گذشته انقلابی در درمان HIV ایجاد کردند، چون علاوه بر اثربخشی بالا، تحمل پذیری خوبی هم دارند. آن ها سطح ویروس را در خون ظرف چند هفته به حد غیرقابل شناسایی می رسانند.
با مهار ادغام، ویروس در مرحله ای می ماند که نمی تواند تکثیر شود، ولی هنوز کاملاً نابود نشده است. سلول آلوده ممکن است DNA ویروسی ناقص را در خود نگه دارد که بعدها در صورت قطع درمان، مجدداً فعال شود. این همان علت احتیاج به تداوم درمان روزانه است؛ ویروس در حالت نهفته باقی می ماند، منتظر فرصتی برای بازگشت.
4. مهار پروتئاز؛ آخرین ضربه در چرخهٔ ویروس
وقتی HIV پیروز شود مواد ژنتیکی خود را تکثیر کند، باید پروتئین هایش را برای ساخت ویروس های نو ببرد و سرهم کند. این مرحله به یاری آنزیمی به نام پروتئاز (Protease) انجام می شود. داروهای مهارنمایندهٔ پروتئاز مانند آتازانویر (Atazanavir) و داروناویر (Darunavir) جلوی بریدن پروتئین ها را می گیرند تا ویروس ناقص و غیرقابل تکثیر باقی بماند.
این گروه از داروها از قدیمی ترین و مؤثرترین داروهای ضد HIV هستند و معمولاً همراه با مهارنماینده های ترنس کریپتاز و اینتگراز مصرف می شوند. ترکیب این سه مرحله مانند سه دروازهٔ متوالی است که هرکدام در صورت عبور ویروس از قبلی، مسیرش را مسدود می نماید.
با وجود تأثیر چشمگیر، مهارنماینده های پروتئاز ممکن است عوارضی مانند افزایش چربی خون یا تغییر در توزیع چربی بدن ایجاد نمایند، زیرا بر متابولیسم چربی ها اثر می گذارند. با این حال، مزایای کنترل ویروس بسیار بیشتر از این عوارض است. امروزه با فرمول های نوتر، این مسائل تا حد زیادی کاهش یافته اند.
5. چرا درمان HIV همیشه ترکیبی است؟
درمان HIV هیچ گاه با یک دارو انجام نمی شود. از ابتدا معین شد که اگر فقط از یک مهارنماینده استفاده شود، ویروس ظرف چند هفته راه فرار خود را به وسیله جهش ژنتیکی پیدا می نماید. علتش آن است که HIV به طور طبیعی نرخ بالایی از خطای همانندسازی (Replication Error) دارد. هر خطا می تواند باعث تغییر در جایگاه اتصال دارو و ایجاد مقاومت شود.
درمان ترکیبی ضدویروسی یا ART (Antiretroviral Therapy) معمولاً شامل سه دارو از دو گروه مختلف است تا چرخهٔ ویروس از چند جهت هم زمان مسدود شود. این رویکرد احتمال فرار ویروس را به حداقل می رساند. اگر ویروس بتواند از یک مرحله عبور کند، در مرحلهٔ بعدی مهار می شود.
ترکیب متداول امروزی شامل یک مهارنمایندهٔ ترنس کریپتاز معکوس نوکلئوزیدی، یک مهارنمایندهٔ غیرنوکلئوزیدی یا اینتگراز و گاهی یک مهارنمایندهٔ پروتئاز است. این درمان ترکیبی باعث می شود بار ویروسی در خون به حد غیرقابل شناسایی برسد، به طوری که انتقال بیماری به دیگران عملاً ناممکن شود.
هدف درمان ترکیبی، حفظ این سطح پایین برای سال ها است. اگر داروها منظم مصرف نشوند، ویروس دوباره فعال می شود و مقاومت دارویی ایجاد می نماید، شرایطی که بازگرداندن کنترل را سخت می سازد.
6. مقاومت دارویی؛ نبرد پنهان میان ویروس و شیمی
HIV ویروسی است که باهوشِ تکامل طبیعی است. وقتی داروهای ضدویروسی مانع عملکرد آن می شوند، ویروس گاه با یک جهش کوچک در ژن های خود ساختار هدف را تغییر می دهد. این پدیده مقاومت دارویی (Drug Resistance) نام دارد و یکی از بزرگ ترین چالش های درمان طولانی مدت است.
مقاومت دارویی زمانی رخ می دهد که داروها به صورت نامنظم مصرف شوند یا غلظتشان در خون پایین بماند. در این حالت، ویروس فرصت دارد در حضور دارو تکثیر کند و نسل هایی مقاوم بسازد. برای همین پزشکان تأکید می نمایند که مصرف قرص ها باید دقیق و روزانه باشد.
پیشرفت های نو شامل آزمایش های ژنوتایپی (Genotypic Testing) است که قبل از آغاز درمان، جهش های مقاوم در بدن بیمار را شناسایی می نماید تا ترکیب دارویی مناسب انتخاب شود. داروهای نوتر مانند دولوتگراویر مقاومت پذیری پایین تری دارند و می توانند حتی در برابر بعضی جهش ها مؤثر باقی بمانند.
با وجود این پیشرفت ها، کلید اصلی همچنان پایبندی درمانی (Adherence) است. داروها فقط زمانی مؤثرند که هر روز در همان زمان مصرف شوند و سطحشان در خون ثابت بماند.
7. ویروس نهفته؛ مرز بین درمان و ریشه کنی
حتی با درمان کامل، HIV از بدن حذف نمی شود. بخشی از ویروس در سلول هایی به نام سلول های T حافظه (Memory T Cells) پنهان می شود. این سلول ها حاوی DNA ویروسی خاموش اند که در آن مرحله هیچ دارویی نمی تواند به آن دسترسی یابد. این شرایط را نهفتگی (Latency) می نامند.
وقتی درمان قطع شود یا سیستم ایمنی تضعیف شود، این سلول های نهفته فعال می شوند و ویروس تازه ای فراوری می نمایند. به همین علت، درمان HIV باید مادام العمر باشد. دانشمندان سال هاست در پی یافتن راهی برای از بین بردن این مخزن پنهان (Viral Reservoir) هستند.
یکی از روینمودهای نو شوک و کشتن (Shock and Kill) نام دارد. در این روش با داروهایی خاص سلول های نهفته تحریک می شوند تا ویروس پنهان خود را فعال نمایند، سپس با داروهای ضدویروسی یا واکنش ایمنی نابود شوند. رویکرد دیگر، بلوک و قفل (Block and Lock) است که می کوشد ویروس را برای همیشه در حالت خاموش نگه دارد. هر دو روش هنوز در مرحلهٔ پژوهش اند اما افق امیدبخشی برای درمان عملکردی ایجاد نموده اند.
8. نسل نو داروها و تغییر در شیوهٔ مصرف
تا چند سال پیش بیماران HIV باید روزانه چند قرص مصرف می کردند. اما پیشرفت در فناوری داروسازی باعث شد ترکیب چند دارو در یک قرص واحد ممکن شود، مانند بی کتاروی (Biktarvy) که شامل دولوتگراویر، امتریسیتابین و تنوفوویر است. این داروها هم زمان چند مرحله از چرخهٔ ویروس را مهار می نمایند.
در حال حاضر نسل نوی از داروها در حال ورود است که به صورت تزریق ماهانه یا حتی فصلی عمل می نمایند. مثلاً داروی کابوتگراویر (Cabotegravir) و ریلوپیرین (Rilpivirine) به صورت تزریق عضلانی هر دو ماه یک بار تجویز می شوند و بار ویروسی را در همان سطح پایدار نگه می دارند. این روش برای بیمارانی که در مصرف روزانه مشکل دارند بسیار مفید است.
در آینده نزدیک، ترکیباتی با نیمه عمر طولانی تر (Long-Acting Formulations) و بعلاوه داروهای مهارنمایندهٔ گیرنده های نو در راه اند. هدف نهایی این است که درمان از شکل روزانه به طرحی ساده تر و کم استرس تر تبدیل شود، بی آنکه اثربخشی کاهش یابد.
9. تأثیر درمان بر سیستم ایمنی و سلامت عمومی
داروهای ضدویروسی تنها ویروس را مهار نمی نمایند، بلکه با حفظ عملکرد سلول های CD4 به سیستم ایمنی فرصت بازسازی می دهند. وقتی بار ویروسی کاهش می یابد، التهاب مزمن بدن نیز فروکش می نماید و خطر ابتلا به بیماری های همراه مانند سرطان های خاص، بیماری قلبی و اختلالات کلیوی کمتر می شود.
بعلاوه درمان مؤثر به طور مستقیم از انتقال HIV جلوگیری می نماید. وقتی ویروس در خون غیرقابل شناسایی است، فرد ناقل محسوب نمی شود. این مفهوم با شعار علمی U=U شناخته می شود، یعنی Undetectable = Untransmittable (غیرقابل شناسایی برابر با غیرقابل انتقال).
به عبارتی، درمان منظم نه تنها جان بیمار را نجات می دهد بلکه به سلامت جمعی جامعه نیز یاری می نماید. هر بیمار کنترل شده در واقع حلقه ای است که زنجیرهٔ انتقال را قطع می نماید. این وجه اجتماعی داروهای ضدویروسی یکی از بزرگ ترین پیروزیت های بهداشت جهانی است.
10. آیندهٔ درمان؛ از قرص تا درمان عملکردی
پژوهش ها اکنون به مرحله ای رسیده اند که هدفشان دیگر فقط کنترل ویروس نیست بلکه حذف کامل آن از بدن است. چندین روش آزمایشی بر پایهٔ فناوری ویرایش ژن (Gene Editing) و ابزارهایی مانند CRISPR-Cas9 طراحی شده اند تا DNA ویروسی را از ژنوم سلول های آلوده جدا نمایند.
رویکرد دیگر استفاده از آنتی بادی های خنثی نمایندهٔ گسترده (Broadly Neutralizing Antibodies) است که می توانند هم زمان چندین سویهٔ HIV را هدف قرار دهند. این آنتی بادی ها در ترکیب با داروهای طول اثر ممکن است جایگزین قرص های روزانه شوند.
در نهایت هدف دانشمندان درمان عملکردی (Functional Cure) است؛ حالتی که بیمار بدون مصرف دارو، ویروس را در سطحی مهار کند که بیماری و انتقال دیگر رخ ندهد. هنوز راه درازی در پیش است اما مسیر علمی به روشنی نشان می دهد که HIV دیگر همان دشمن غیرقابل مهار دههٔ 1980 نیست.
خلاصه
داروهای ضدویروسی HIV با هدف مهار چند مرحله از چرخهٔ ویروس، از ورود تا تکثیر، طراحی شده اند. درمان ترکیبی با سه دارو از دو گروه مختلف، احتمال مقاومت و بازگشت ویروس را کاهش می دهد. مهم ترین عامل پیروزیت، مصرف دقیق و منظم داروهاست. با وجود این، ویروس در سلول های نهفته پنهان می شود و هنوز درمان قطعی وجود ندارد. نسل نو داروهای تزریقی و طول اثر، زندگی بیماران را ساده تر نموده اند. درمان مؤثر علاوه بر حفظ سلامت فرد، انتقال ویروس در جامعه را نیز متوقف می نماید. آیندهٔ پژوهش ها به سوی حذف کامل ویروس و درمان عملکردی پیش می رود.
سؤالات رایج (FAQ)
1. آیا داروهای ضدویروسی HIV ویروس را از بدن حذف می نمایند؟
خیر. این داروها تکثیر ویروس را مهار می نمایند اما ویروس نهفته در سلول ها باقی می ماند.
2. چرا باید داروها هر روز مصرف شوند؟
زیرا کاهش سطح دارو در خون به ویروس فرصت جهش و ایجاد مقاومت می دهد.
3. آیا درمان ضدویروسی مانع انتقال HIV می شود؟
بله، وقتی بار ویروسی غیرقابل شناسایی باشد، انتقال به دیگران رخ نمی دهد (اصل U=U).
4. اگر مصرف دارو برای چند روز قطع شود چه می شود؟
ممکن است بار ویروسی افزایش یابد و سویه های مقاوم شکل بگیرند، بنابراین باید فوراً درمان ادامه یابد.
5. آیا داروهای نو عوارض کمتری دارند؟
بله، ترکیبات نوتر مانند دولوتگراویر و کابوتگراویر عوارض متابولیکی و عصبی بسیار کمتری دارند.
6. آیا امیدی به درمان کامل وجود دارد؟
بله، پژوهش های ژنتیکی و ایمونولوژیک در مسیر حذف ویروس از سلول ها پیش می روند، هرچند هنوز در مرحلهٔ آزمایش اند.
این نوشته را هم بخوانید:
احتمال انتقال HIV از مادر باردار آلوده به جنین چقدر است و چگونه می توان آن را کاهش داد؟
دکتر علیرضا مجیدی
پزشک، نویسنده و بنیان گذار وبلاگ خبرنگاران
دکتر علیرضا مجیدی، نویسنده و بنیان گذار وبلاگ خبرنگاران .
بیش از دو دهه در زمینه سلامت، پزشکی، روان شناسی و جنبه های فرهنگی و اجتماعی آن ها می نویسد و کوشش می نماید دانش را ساده اما دقیق منتقل کند.
پزشکی دانشی پویا و همیشه در حال تغییر است؛ بنابراین، محتوای این نوشته جایگزین ویزیت یا تشخیص پزشک نیست.
دربارهٔ علیرضا مجیدی در خبرنگاران